Historia budynku sięga XIII w., kiedy znajdował się tutaj szpital ubogich scholarów związany z klasztorem Św. Ducha. W wieku XVI obiekt gruntownie przebudowano i dobudowano renesansową oficynę. Szpital funkcjonował do XVIII w., kiedy w kamienicy założono przytułek dla ubogich. W XIX w. dokonano kolejnej przebudowy, nadając budynkowi klasycystyczną formę. Przytułek przeniesiono do oficyny, zaś główny budynek przeznaczono na sklepy oraz lokale mieszkalne. W roku 1933 powstał tu eksperymentalny teatr Józefa Jarem "Cricot". W okresie międzywojennym Dom Pod Krzyżem był siedzibą Związku Artystów Plastyków.
Po wojnie budynek przjęło Muzeum Historyczne Miasta Krakowa i od 1969 roku istnieje tu Oddział Teatralny Muzeum Historycznego im. Stanisława Wyspiańskiego. Ekspozycja stała obejmuje dzieje teatru krakowskiego od samych jego początków. Odbywają się tu również wystawy czasowe, prezentujące postacie aktorów związanych z Krakowem.